Karcinogeny, mutageny a látky toxické pro reprodukci

8.6.2020, MUDr. Anna Šplíchalová, Ph.D. , Zdroj: Verlag Dashöfer

3.7.1.7

Karcinogeny, mutageny a látky toxické pro reprodukci

MUDr. Anna Šplíchalová, Ph.D.

• Zákon č. 309/2006 Sb., o zajištění dalších podmínek bezpečnosti a ochrany zdraví při práci, ve znění pozdějších předpisů, zejména ust. § 7.

• Nařízení vlády č. 361/2007 Sb., kterým se stanoví podmínky ochrany zdraví při práci ve znění pozdějších předpisů, zejména ust. §§ 16-18, příloha č. 2, část A, B, příloha 3, část C.

  • Zákon č. 350/2011 Sb., o chemických látkách a chemických směsích a o změně některých zákonů (chemický zákon), ve znění pozdějších předpisůí.

  • Vyhláška č. č. 432/2003 Sb., kterou se stanoví podmínky pro zařazování prací do kategorií, limitní hodnoty ukazatelů biologických expozičních testů, podmínky odběru biologického materiálu pro provádění biologických expozičních testů a náležitosti hlášení prací s azbestem a biologickými činiteli, ve znění pozdějších předpisů, zejména příloha č.1, bod 2 a příloha č.2.

• Nařízení vlády č. 290/1995 Sb., kterým se stanoví seznam nemocí z povolání, ve znění pozdějších předpisů, zejména příloha nařízení vlády, kapitola I – nemoci způsobené chemickými látkami, kapitola III- nemoci z povolání týkající se dýchacích cest, plic, pohrudnice a pobřišnice.

• Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1272/2008 o klasifikaci, označování a balení látek a směsí, o změně a zrušení směrnic 67/548/EHS a 1999/45/ES a o změně nařízení (ES) č. 1907/2006, ve znění pozdějších změn a doplňků,

a další předpisy uvedené v úvodním textu k Rizikovým faktorům pracovního prostředí

Podle § 16 nařízení vlády č. 361/2007 Sb., kterým se stanoví podmínky ochrany zdraví při práci v platném znění se mezi chemické karcinogeny, mutageny nebo látky toxické pro reprodukci řadí:

• látky klasifikované jako chemické karcinogeny kategorie 1 a 2, mutageny kategorie 1 a 2 a látky toxické pro reprodukci kategorie 1 a 2 podle chemického zákona,

• látky klasifikované jako chemické karcinogeny kategorie 1A a 1B, mutageny kategorie 1A a B a látky toxické pro reprodukci kategorie 1A a 1B upravené podle přímo použitelného předpisu Evropské unie,

• cytostatika a prach tvrdých dřev, je-li práce s tvrdým dřevem zařazena do třetí nebo čtvrté kategorie podle zákona o ochraně veřejného zdraví.

Specifikace tvrdých dřev je upravená v příloze č. 3 k tomuto nařízení, části A, tabulce č. 4, vysvětlivka bodu b). Mezi tvrdá dřeva patří dřevo např. břízy, buku, dubu, bílého ořechu, kaštanu, javoru, habru apod.

Za karcinogeny, mutageny a látky toxické pro reprodukci podle výše uvedené specifikace se považují též směsi karcinogenní, mutagenní nebo toxické pro reprodukci kategorie 1A a 1B, jestliže obsah těchto látek je nad koncentračním limitem stanoveným podle přímo použitelného předpisu Evropské unie (nařízení vlády č. 361/2007 Sb., §16, odst. 2).

Látky, jejichž účinek se projeví až po velmi dlouhé době expozice, případně po dlouhé době latence (roky, desítky let), nebo dokonce u následujících generací, se označují, jako látky s pozdím účinkem. Do této skupiny patří mutageny, karcinogeny a látky toxické pro reprodukci a vývoj plodu ¹⁾. Některé látky se vyznačují kombinovaným účinkem, viz následující tabulka s příklady látek.

Účinek	Příklady látek a směsí
Karcinogenní, mutagenní	benzen, ethylenoxid, berylium, trichlorethylen, perchlorethylen, styren, vinylchlorid, akrylonitril, polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU), karbamátové insekticidy, cytostatika
Toxický pro reprodukci	rtuť a její anorganické sloučeniny, aromatické heterocyklické aldehydy, oxid uhelnatý
Karcinogenní, mutagenní a toxický pro reprodukci	sloučeniny olova, arzénu, kadmia, šestimocného chromu, niklu, fluóru, alifatické amidy, aromatické amino a nitrosloučeniny

Charakter poškození organizmu u látek s pozdním účinkem souhrnně uvádí následující tabulka.

Účinky mutagenů, karcinogenů a látek toxických pro reprodukci na lidské zdraví

Látky s účinkem mutagenním - genotoxické látky (působí trvalé poškození DNA buňky)

mohou vyvolat nebo zvýšit četnost výskytu mutací, které mohou být společným mechanizmem vzniku: dědičných onemocnění, zhoubných novotvarů (rakoviny) nebo vrozených vývojových vad.

Látky s účinkem karcinogenním

mohou vyvolat nebo zvýšit četnost výskytu rakoviny: mutagenním mechanizmem – genotoxické karcinogeny (navozují změny genetického materiálu přímo nebo prostřednictvím svých metabolitů), nemutagenním (epigenetickým) mechanizmem – epigenetické karcinogeny (podporují zvýšené dělení již poškozených buněk a jejich proměnu na nádorové buňky)

Látky toxické pro reprodukci a vývoj plodu

mohou vyvolat nebo zvýšit četnost výskytu: poškození reprodukčních funkcí u obou pohlaví (např. negativní působení na libido, sexuální chování, tvorbu a vývoj spermií a vajíček), nebo nedědičných poškození potomků (potrat, vývojové vady)

Mutace je ireverzibilní (trvalá) změna genetické informace buňky (změna DNA). Podle úrovně postižení mohou být mutace:

• genové - vznikají na úrovni jednotlivých genů a spočívají ve změně vnitřní struktury DNA (záměna, chybění nebo změna pořadí nukleotidů) a

• chromozomové - představují poškození chromozomů ve smyslu jejich struktury nebo počtu.

Podle druhu postižené buňky rozeznáváme mutace:

• gametické (mutace v pohlavních buňkách), které v případě smrti buněk mohou způsobit zvýšený počet potratů nebo zapříčinit abnormální vývoj plodu a projevit se výskytem vrozené vady; v případě, že mutace pohlavní buňky neusmrtí, přenesou se na potomstvo,

• somatické (mutace tělových buněk) mohou vést k metabolickým poruchám, urychlenému stárnutí nebo nádorovému onemocnění; somatické mutace postihují jen exponovaného jedince a nepřenáší se na další generace.

Mutageny jsou látky nebo faktory schopné vyvolat nebo zvýšit četnost výskytu mutací. Mutageny mohou být:

• chemické látky – široká skupina látek a směsí, např. alkylační látky (epoxidy), organické sloučeniny těžkých kovů (arzén, rtuť, kadmium, chrom) apod.

• fyzikální faktory - ionizující záření, UV záření,

• biologické faktory – onkogenní viry (papilomaviry – rakovina děložního čípku, virus infekční žloutenky B a C – rakovina jater, herpetické viry, retroviry apod.)

Vzhledem k charakteru působení mutagenních látek, tedy trvalému poškození genetického materiálu, označují se také jako látky genotoxické. Mutace může být společným mechanizmem vzniku:

• dědičných onemocnění,

• zhoubných novotvarů (rakoviny) nebo

• vrozených vývojových vad.

Karcinogeny představují širší skupinu látek než mutageny. Patří sem látky, které mohou vyvolat nebo zvýšit četnost výskytu rakoviny jak

• mutagenním mechanizmem – genotoxické karcinogeny, které navozují změny genetického materiálu přímo nebo prostřednictvím svých metabolitů, tak i

• nemutagenním (epigenetickým) mechanizmem – epigenetické karcinogeny, které přímo nepoškozují genetický materiál, ale podporují zvýšené dělení již poškozených buněk (latentně nádorové buňky) včetně jejich následnou proměnu na buňky nádorové; do této skupiny patří látky, které např. modifikují hormonální rovnováhu v organizmu (estrogeny), snižují obranyschopnost organizmu (látky s imunosupresivním účinkem) nebo zcitlivující organizmus pro vnímání vůči samotným genotoxickým karcinogenům (polychlorované bifenyly).

Proces karcinogeneze, tedy vzniku zhoubného nádoru (rakoviny), lze shrnout do třech hlavních fází uvedených v následující tabulce.

Proces karcinogeneze
Fáze iniciace	Působením genotoxické karcinogenní látky – iniciátora - dochází ke vzniku mutace. Z normální buňky po latenci desítek let vznikne buňka mutovaná. V této fázi se mohou uplatnit účinné obranné mechanizmy (reparační – opravné, imunitní prostřednictvím T-lymfocytů); v případě jejich selhání proces pokračuje další fází.
Fáze promoce	Promoce je chronická vícestupňová reakce na látky - promotory, které samy o sobě nejsou karcinogenní. Působením promotoru vzniká latentní nádorová buňka, která se transformuje na buňku nádorovou.
Fáze progrese	Ve fázi progrese dochází k nekontrolovanému dělení nádorových buněk, tvorbě nádoru s následným vznikem zhoubného nádoru (rakoviny).

Z uvedených fází karcinogeneze vyplývá, že genotoxické látky lze pokládat za iniciační faktory a negenotoxické látky za promoční faktory karcinogenezy.

Klasifikací chemických látek i pracovních procesů z hlediska rizika karcinogenity pro člověka se v mezinárodním měřítku zabývá Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC) v Lyonu. Podle jednotné standardní metodiky IARC zařazuje látky do slupin uvedených v následující tabulce.

Mezinárodní klasifikace karcinogenů (IARC) 2)
Skupina:	Specifikace:	Počet látek (k 18.2.2020)
1.	Prokázané humánní karcinogeny např. aflatoxiny (B1, B2, G1, G2, M1), benzen, vinylchlorid, kadmium a jeho sloučeniny, šestimocný chrom a jeho sloučeniny, kouření tabáku, azbest, krystalická forma oxidu křemičitého, virus infekční žloutenky B a C, ionizující záření	120
2A.	Pravděpodobné humánní karcinogeny např. tetrachloretan, lidský papilomavirus typ 68, vinylbromid, vinylfluorid, styren, práce na noční směny	83
2B.	Možné humánní karcinogeny např. benzofuran, chloroform, sloučeniny kobaltu, ethybenzen, aloe vera (extrakt z celých listů)	314
3.	Látky nejsou klasifikovány jako lidské karcinogeny	500

Riziko vzniku maligních onemocnění představují karcinogeny zařazené do skupiny 1. a 2., tedy prokázané, pravděpodobné a možné lidské karcinogeny.

Látky toxické pro reprodukci mohou vyvolat:

• poškození reprodukčních funkcí u obou pohlaví, např. látky, které mohou negativně působit na libido, sexuální chování, tvorbu a vývoj spermií a vajíček, nebo

• zvýšit četnost výskytu nedědičných poškození potomků - negativní vliv na vývoj embrya nebo plodu, který může končit potratem nebo různým stupněm funkční či anatomické vady plodu, která se může projevit bezprostředně po porodu nebo v průběhu dalšího života.

Toxické látky negativně působící na plod v době nitroděložního vývoje se označují jako teratogeny.

Zatímco celkové počty zhoubných novotvarů v české populaci mají vzrůstající tendenci, výskyt profesionálních zhoubných nádorů se dlouhodobě pohybuje kolem 2-4% všech hlášených nemocí z povolání. V absolutních číslech to představuje několik desítek případů ročně. Z dat Registru nemocí z povolání ČR byl sestrojen následující graf, který uvádí výskyt profesionální rakoviny podle hlavních příčinných faktorů ³⁾. Rakovina plic ve spojení s pneumokoniózou způsobenou prachem s obsahem volného krystalického oxidu křemičitého (SiO₂) je položkou v seznamu nemocí z povolání od r. 2011 (dle nařízení vlády č. 114/2011 Sb., které s právní účinností od 1. července 2011 novelizovalo nařízení vlády č. 290/1995 Sb.). Z uvedeného důvodu se tento nádor hlásí až od data platnosti uvedeného nařízení vlády, tedy od 1. 7. 2011.

V roce 2019 bylo uznáno 25 případů zhoubných nádorů, což představuje cca 2% z celkového počtu profesionálních onemocnění³⁾. Jednalo se zejména o rakovinu kůže nebo plic z dlouhodobé staré expozice ionizujícímu záření v uranových dolech, které byli pracovníci vystaveni před mnoha desítkami let a nyní po dlouhé době latence dochází k manifestaci zhoubného onemocnění.

Profesionální nádorová onemocnění se vyznačují tím, že:

• vznikají po dlouhé době expozice nebo latence karcinogenním látkám, směsím nebo faktorům, tedy obvykle i několik desetiletí po ukončení expozice,

• klinický obraz takového nádoru se specificky neodlišuje od nádoru vzniklého v důsledku působení neprofesionálních faktorů; z uvedeného důvodu při posuzování nemoci z povolání je rozhodující hodnocení úrovně profesionální expozice karcinogenům.

Poškození zdraví v důsledku působení profesionálních karcinogenů jako nemoc z povolání podle nařízení vlády č. 290/1995 Sb., kterým se stanoví seznam nemocí z povolání, ve znění pozdějších předpisů, se odškodňuje podle tří kapitol: kapitola I – nemoci způsobené chemickými látkami (chemické karcinogeny), kapitola II – nemoci z povolání způsobené fyzikálními faktory (ionizující záření) a kapitola III – nemoci z povolání týkající se dýchacích cest (prach, chemické látky, ionizující záření). V následujícím textu budou charakterizovány nejčastější profesionální zhoubné nádory.

Druh orgánového onemocnění zhoubným nádorem závisí od charakteru působení chemické látky nebo směsi s karcinogenním účinkem a brány vstupu do organizmu. Jak již bylo uvedeno, nejčastěji jsou postiženy plíce při inhalační expozici, postižení jiných orgánů je méně časté. Díky kvalitním technickým opatřením je výskyt rakoviny vlivem chemických látek nebo jejich směsí ojedinělý. V roce 2019 byla hlášena dvě nádorová onemocnění – jeden nádor plic po dlouhodobé expozici polycyklickým kondenzovaným uhlovodíkům a jedna chronická myeloidní leukémie po dlouhodobé expozici trichlormethybenzenu.

Rakovina plic nebo kůže z radioaktivních látek je nejčastější diagnózou při práci v uranových dolech. U rakoviny plic se kromě radonu a produktů jeho proměny na vzniku onemocnění spolupodílejí i další faktory důlního prostředí jako arzén, plísně, odpadové zplodiny. V roce 2019 byla rakovina kůže hlášena u 14 osob, rakovina plic u jednoho muže. Všichni byli exponováni ionizujícímu záření při těžbě uranových rud převážně v letech 1955–1991 ³⁾. Jedná se tedy o onemocnění s dávnou expozicí, která manifestují po dlouhé době latence.

Samotná pneumokonióza způsobená prachem s obsahem volného krystalického oxidu křemičitého vzniká obvykle po dlouholeté době expozice, často i mnoho let po vyřazení z práce v dole. Onemocnění může probíhat jako prostá nebo komplikovaná forma; nejzávažnější komplikací je rakovina plic. V roce 2019 byla rakovina plic ve spojení s pneumokoniózou způsobenou prachem s obsahem volného krystalického oxidu křemičitého hlášena u 3 pracovníků s mediánem doby latence kolem 50 let ³⁾.

Azbestóza nebo hyalinóza pohrudnice v důsledku působení azbestu vznikají po desítky let dlouholeté expozici nebo latenci a mohou se komplikovat vznikem maligního onemocnění – rakovinou plic a dýchacích cest, mezoteliomem pohrudnice nebo pobřišnice. V roce 2019 byly uznány dva mezoteliomy pohrudnice, jedna rakovina hrtanu a tři případy rakoviny plic ve spojení s azbestózou nebo hyalinózou ³⁾.

Hlavní součástí koksárenských plynů jsou polycyklické aromatické uhlovodíky, které jsou hlavní látkou vyvolávající uvedené zhoubné onemocnění. V posledních letech je však výskyt této malignity jen ojedinělý, v roce 2019 nebyl hlášen žádný případ ³⁾.

Pro vznik rakoviny sliznice nosu a vedlejších nosních dutin jsou nebezpečné zejména prachy tvrdých dřev (dub, buk, bříza). Chronický dráždivý účinek prachu tvrdých dřev se uplatňuje obvykle desítky let a díky důsledné prevenci na pracovištích nebylo v posledních letech toto onemocnění hlášeno.

Při kontrole používání chemických látek s karcinogenním účinkem se uplatňují přísnější opatření než je tomu u jiných chemických látek a vychází se z údajů a kritérií publikovaných Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny v Lyonu (IARC). V následujících dvou tabulkách jsou uvedeny příklady příčinných souvislostí mezi profesionálními škodlivinami, průmyslovými technologiemi a vznikem jednotlivých druhů nádorů.

Vybrané průmyslové odvětví s příklady profesionálních škodlivin a lokalizace nádoru (dle IARC 4), upraveno)
Průmyslové odvětví, proces	Příklady profesionálních škodlivin	Lokalizace nádoru
Gumárenský průmysl	aromatické aminy, rozpouštědla	močový měchýř, žaludek, plíce, kůže, prostata, krev (leukémie)
Slévárny, ocelárny, uhelné doly	minerální a kovový prach, křemen, PAU	plíce, hrtan, žaludek
Hutě, slévárny, kožedělný průmysl, rafinerie	benzen	krev (leukémie)
Výroba alkalických baterií, hutě, svářeči,	kadmium	plíce
Zplynování uhlí	PAU	plíce, močový měchýř, kůže, šourek
Výroba koksu	PAU	plíce, ledviny
Výroba nábytku	prach tvrdých dřev	sliznice nosu a vedlejších dutin
Výroba barev	anilin	močový měchýř

Příklady profesionálních škodlivin podle lokalizace nádoru (dle IARC 4), upraveno)
Lokalizace nádoru	Příklady profesionálních škodlivin
Ústa a hltan	nitrosaminy
Sliznice nosu a vedlejších dutin	prach tvrdých dřev, sloučeniny šestimocného chrómu, niklu, fosfor, radon a jeho rozpadové produkty, hořčičný plyn (yperit), formaldehyd
Nosohltan	polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU), azbest
Žaludek	křemen, minerální a kovový prach, azbest, nitrosaminy
Játra	vinylchlorid, anorganické sloučeniny arzénu, trichloretylen
Plíce	ionizující záření, radon a jeho rozpadové produkty, sloučeniny šestimocného chrómu, sloučeniny niklu, kadmia, olova, rtuti, arzénu, berylium, křemen a minerální prachy, azbest, PAU, aromatické aminy, rozpouštědla, bischlormetyleter, formaldehyd, vinylchlorid, akrylonitril, hořčičný plyn, koncentrované kyseliny (kyselina sírová), mastek
Hrtan	azbest, koncentrované kyseliny, izopropylalkohol, etanol, prach dřev, nikl, hořčičný plyn,
Ledviny	ionizující záření, azbest
Močový měchýř	4-aminobifenyl, benzidin, černouhelný dehet, α a β-naftylamin, PAU, auramin, anilin, aromatické aminy, rozpouštědla
Vaječníky	cytostatika, azbest, ionizující záření,